Pourquoi les chromosomes sexuels sont importants lorsqu’il s’agit de maladies cardiaques

La plupart des mammifères, y compris les humains, ont deux chromosomes sexuels, X et Y. Un chromosome sexuel est généralement hérité de chaque parent, et ils s’apparient comme XX ou XY dans chaque cellule du corps.

Les personnes avec des chromosomes XX s’identifient généralement comme des femmes et les personnes avec des chromosomes XY s’identifient généralement comme des hommes.

Les gènes de ces chromosomes jouent un rôle clé dans le développement et le fonctionnement, y compris le développement des maladies cardiaques.

Avant de devenir ingénieur biomédical étudiant comment les chromosomes sexuels affectent le cœur, j’ai découvert une curieuse fonction des chromosomes X dans mon cours de sciences au lycée, avec l’exemple du chat calicot.

Les chattes calico femelles ont presque toujours des taches de fourrure orange et noires, car le gène qui définit la couleur du pelage se trouve sur le chromosome X.

Lorsqu’un chat orange s’accouple avec un chat noir, la progéniture femelle, qui hérite généralement d’un chromosome X de chaque parent, aura un mélange de fourrure orange et noire – un chromosome X code pour la fourrure orange tandis que l’autre code pour la fourrure noire.

Pour cette raison, les chats mâles, qui ont généralement un chromosome X et un chromosome Y, ont un pelage solide orange ou noir.

Comment cette différence sexuelle dans la couleur de la fourrure se produit-elle biologiquement ? Il s’avère que les cellules avec les chromosomes XX subissent une inactivation de l’X : le chromosome X d’un parent est désactivé dans certaines cellules, tandis que le chromosome X hérité de l’autre parent est désactivé dans d’autres.

Dans les cellules des chattes calico femelles, l’inactivation de X peut entraîner des taches de fourrure orange et noire si un chromosome X provient d’un parent à fourrure orange et l’autre chromosome X provient d’un parent à fourrure noire.

L’inactivation de l’X se produit parce que des organismes comme les chats et les humains n’ont besoin que d’un seul chromosome X pour fonctionner correctement. Pour assurer le bon “dosage”, l’un des chromosomes X est désactivé dans chaque cellule.

Mais certains des gènes du chromosome X inactivé échappent à l’inactivation et restent activés. En fait, jusqu’à un tiers des gènes du chromosome X chez l’homme peuvent échapper à l’inactivation, et on pense qu’ils jouent un rôle dans la régulation de la santé et de la maladie.

Parce que l’inactivation de X ne se produit que chez les personnes ayant plus d’un chromosome X, des chercheurs comme moi ont étudié comment les gènes qui échappent à l’inactivation sur le deuxième X affectent la santé des personnes ayant des chromosomes XX. Nous avons constaté que pour certaines conditions, le sexe cellulaire peut être au cœur du problème.

Un changement de cœur

Une maladie que les gènes d’échappement du chromosome X régulent partiellement est la sténose de la valve aortique, une condition dans laquelle la partie du cœur qui contrôle le flux sanguin vers le reste du corps se raidit et se rétrécit. Cela oblige le cœur à travailler plus fort pour pomper le sang et peut finalement entraîner une insuffisance cardiaque.

Tout comme une personne essayant de pousser une porte aux gonds rouillés, le cœur se fatigue. Il n’existe actuellement aucun médicament efficace disponible pour ralentir ou arrêter les symptômes de la maladie AVS.

Mon laboratoire étudie comment les chromosomes sexuels peuvent affecter les maladies cardiovasculaires comme l’AVS.

Des études antérieures ont montré que les valves des personnes atteintes de chromosomes XX versus XY peuvent se raidir de différentes manières.

Généralement, les personnes ayant des chromosomes XX ont des cicatrices accrues, appelées fibrose, tandis que les personnes ayant des chromosomes XY ont des dépôts de calcium accrus.

Compte tenu de ces différences, je soupçonnais que donner le même médicament à tout le monde n’était peut-être pas la meilleure façon de traiter le SVA. Mais qu’est-ce qui pourrait causer ces différences?

Dans l’ensemble, les chercheurs pensent que les hormones sexuelles entraînent des différences entre les sexes dans le raidissement des tissus valvulaires. En effet, la diminution des niveaux d’oestrogène pendant la ménopause peut exacerber la fibrose cardiaque.

Cependant, des études sur les maladies cardiovasculaires chez les souris XX et XY ont montré que les différences entre les sexes persistent même après l’excision chirurgicale des organes reproducteurs qui produisent les hormones sexuelles.

Mon équipe et moi avons émis l’hypothèse que les gènes qui échappent à l’inactivation de X, étant uniques aux personnes atteintes de chromosomes XX, pourraient être à l’origine de ces différences de raidissement des valves. Pour tester cette idée, nous avons développé des modèles de tissu valvulaire issus de la bio-ingénierie à l’aide d’hydrogels.

Les hydrogels imitent mieux la rigidité du tissu valvulaire que le milieu traditionnel de la boîte de Pétri, ce qui nous permet d’étudier les cellules cardiaques dans un environnement qui ressemble davantage au corps.

Nous avons constaté que les cellules que nous avons cultivées sur nos modèles d’hydrogel étaient capables de reproduire les différences sexuelles observées dans le tissu valvulaire – à savoir, les cellules valvulaires avec des chromosomes XX avaient plus de cicatrices que les cellules avec des chromosomes XY.

De plus, lorsque nous avons diminué l’activité des gènes qui ont échappé à l’inactivation de X, nous avons pu diminuer la cicatrisation dans les cellules du chromosome XX.

Notre prochaine étape consistait à utiliser nos modèles pour déterminer quels traitements fonctionnent le mieux pour l’AVS en fonction du sexe cellulaire.

Nous avons constaté que les cellules valvulaires XX étaient moins sensibles que les cellules XY à ces médicaments qui ciblaient les gènes favorisant la cicatrisation. Cependant, les médicaments qui ciblent spécifiquement les gènes qui échappent à l’inactivation de X ont un effet plus fort sur les cellules XX.

Des soins équitables pour tous

Les disparités entre les sexes et les genres dans les maladies cardiovasculaires sont endémiques. Par exemple, les femmes sont moins susceptibles que les hommes de se voir prescrire des médicaments cardiovasculaires malgré les recommandations des directives, et les personnes transgenres ont des taux de crises cardiaques plus élevés que les personnes cisgenres.

Notre travail fait un pas de plus vers l’atteinte de l’équité dans le développement de thérapies médicales pour les maladies cardiovasculaires.

En tenant compte des chromosomes sexuels, mon équipe et moi pensons que les stratégies de traitement peuvent être optimisées pour tout le monde, quel que soit le “seXX” cellulaire.

Brian Aguado, professeur adjoint, Université de Californie à San Diego.

Cet article est republié de The Conversation sous une licence Creative Commons. Lire l’article d’origine.

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