Les récepteurs olfactifs humains appartiennent à une énorme famille de protéines appelées récepteurs couplés aux protéines G (GPCR). Situées dans les membranes cellulaires, ces protéines contribuent à un vaste éventail de processus physiologiques en détectant toutes sortes de stimuli, de la lumière aux hormones.
Au cours des deux dernières décennies, les chercheurs ont déterminé des structures détaillées pour un nombre toujours croissant de RCPG, mais pas pour les récepteurs olfactifs parmi eux. Pour obtenir suffisamment de récepteurs pour ces études, les chercheurs doivent les produire dans des cellules en culture. Cependant, les récepteurs olfactifs refusent généralement de mûrir correctement lorsqu’ils sont cultivés en dehors des neurones olfactifs, leur habitat naturel.
Pour surmonter ce problème, Matsunami et Claire de March, qui était associée de recherche dans le laboratoire de Matsunami, ont commencé à explorer la possibilité de modifier génétiquement les récepteurs olfactifs pour les rendre plus stables et plus faciles à développer dans d’autres cellules. Ils ont uni leurs forces avec Aashish Manglik, un biochimiste à l’Université de Californie à San Francisco, et Christian Billesbølle, un scientifique principal du laboratoire de Manglik.
Bien que cet effort progresse, l’équipe a décidé de donner une chance supplémentaire à l’extraction d’un récepteur naturel. “Cela échouera probablement comme tout le monde”, se souvient Manglik en pensant. “[But] nous devrions l’essayer de toute façon.
Ils ont amélioré leurs chances en choisissant un récepteur d’odeur, OR51E2, qui se trouve également à l’extérieur du nez, dans l’intestin, les reins, la prostate et d’autres organes. Grâce aux efforts méticuleux de Billesbølle, ils ont réussi à obtenir suffisamment d’OR51E2 pour étudier. Ils ont ensuite exposé le récepteur à une molécule odorante qu’ils savaient déceler : le propionate, un acide gras court produit par fermentation.
Pour générer des images détaillées du récepteur et du propionate verrouillés ensemble, l’interaction qui déclenche le déclenchement d’un neurone sensoriel, ils ont utilisé la microscopie cryoélectronique, une technique d’imagerie avancée qui capture des instantanés de protéines qui ont été rapidement congelées.
L’équipe a découvert que dans la structure des molécules imbriquées, l’OR51E2 avait piégé le propionate dans une petite poche. Lorsqu’ils ont élargi la poche, le récepteur a perdu une grande partie de sa sensibilité au propionate et à une autre petite molécule qui l’active normalement. Le récepteur modifié a préféré les molécules odorantes plus grosses, ce qui a confirmé que la taille et la chimie de la poche de liaison règlent le récepteur pour ne détecter qu’un ensemble restreint de molécules.
L’analyse structurelle a également découvert une petite boucle flexible au sommet du récepteur, qui se verrouille comme un couvercle sur la poche une fois qu’une molécule odorante se lie à l’intérieur. La découverte suggère que cette pièce en boucle très variable peut contribuer à notre capacité à détecter une chimie diversifiée, selon Manglik.
La logique sous-jacente du parfum
Et OR51E2 a peut-être encore d’autres secrets à partager. Bien que l’étude se soit concentrée sur la poche qui contient le propionate, le récepteur peut posséder d’autres sites de liaison pour d’autres odeurs ou pour des signaux chimiques qu’il pourrait rencontrer dans les tissus en dehors du nez, selon les chercheurs.
De plus, les images de microscopie n’ont révélé qu’une structure statique, mais ces récepteurs sont en fait dynamiques, a déclaré Nagarajan Vaidehi, un chimiste informatique à l’Institut de recherche Beckman de la ville de l’espoir qui a également travaillé sur l’étude. Son groupe a utilisé des simulations informatiques pour visualiser comment OR51E2 se déplace probablement lorsqu’il n’est pas gelé.
