Pour beaucoup, des antécédents familiaux de maladie d’Alzheimer ressembleraient à un nuage lourd et inquiétant suspendu au-dessus de leur tête. Mais à travers les nuages arrive un faible éclat de lumière : les scientifiques ont découvert une deuxième personne qui aurait dû ressentir les symptômes de la maladie d’Alzheimer au début de la quarantaine, mais qui ne l’a pas fait.
Le cas rejoint un autre qui a été identifié il y a plusieurs années avec une mutation génétique qui aurait joué un rôle dans le retardement des signes de sa propre pathologie sous-jacente d’Alzheimer.
Au lieu de recevoir un diagnostic qui a changé sa vie à son apogée, l’homme colombien récemment décrit a continué à travailler jusqu’à sa retraite au début de la soixantaine, et ce n’est qu’alors, des années plus tard, à 67 ans, que les premiers signes de déclin cognitif se sont matérialisés.
Des scintigraphies cérébrales ont révélé que son cerveau s’était atrophié et était chargé des caractéristiques moléculaires classiques de la maladie : un nombre élevé d’amas de protéines collantes appelées plaques amyloïdes, ainsi que quelques enchevêtrements noués d’une autre protéine appelée tau. Ces types d’agrégats sont généralement observés chez les personnes atteintes de démence sévère. Pourtant, l’homme avait en quelque sorte résisté à la maladie d’Alzheimer bien plus longtemps que prévu.
Il s’avère qu’en plus de la variante génétique qui a prédit son diagnostic, l’homme était également porteur d’une variante rare d’un autre gène codant pour une protéine appelée reelin qui l’a apparemment protégé contre le développement de la maladie d’Alzheimer pendant plus de deux décennies.
Dans une petite partie spécifique de son cerveau où les neurones sont impliqués dans la mémoire et la navigation, l’homme avait de très faibles niveaux de tau enchevêtré. C’était comme si la loterie génétique lui avait offert une protéine protectrice qui tenait la maladie d’Alzheimer à distance dans cette région critique du cerveau qui succombe généralement assez tôt à la maladie.
Bien que l’on sache peu de choses sur le rôle de la reeline dans la maladie d’Alzheimer, des expérimentations animales menées par une équipe de chercheurs dirigée par le neurologue colombien Francisco Lopera ont montré que la forme mutée de la reeline empêchait également les protéines tau de se nouer autour des neurones dans le cerveau des souris. Les découvertes de l’équipe sont publiées dans Nature Medicine.
La neuroscientifique Catherine Kaczorowski, qui n’était pas impliquée dans la recherche, a déclaré à Nature que la lecture de l’article « m’a fait dresser les poils sur les bras ».
“C’est juste une nouvelle voie si importante pour poursuivre de nouvelles thérapies pour la maladie d’Alzheimer”, a déclaré Kaczorowski, chercheur à l’Université du Michigan à Ann Arbor.
L’espoir est qu’en étudiant comment la reeline interagit avec les protéines d’Alzheimer et protège les neurones dans leurs griffes, les chercheurs pourraient potentiellement trouver un moyen de renforcer la résilience dans toutes les formes de la maladie d’Alzheimer, et pas seulement chez ceux qui héritent de sa variante protectrice.
Pourtant, c’est auprès de familles comme celle que Lopera suit en Colombie depuis près de 40 ans que nous en apprenons autant sur la maladie d’Alzheimer. Dans la famille élargie de l’homme, qui s’étend sur des décennies, des générations et quelque 6 000 personnes, beaucoup abritent une mutation commune qui fait que la maladie d’Alzheimer frappe tôt, à l’âge mûr.
On l’appelle généralement la mutation Paisa du nom de ceux de la région d’Antioquia en Colombie, qui ont offert leur sang, leur corps et leur cerveau pour aider la recherche.
Comme l’écrivait la journaliste Jennie Erin Smith pour Undark en 2019, la recherche sur la maladie d’Alzheimer “s’appuie fortement sur les familles atteintes de formes génétiques précoces de la maladie pour comprendre ses progrès et tester les thérapies qui pourraient l’interrompre”.
Dans la dernière étude, Lopera, de l’Université d’Antioquia à Medellín, en Colombie, et ses collègues ont analysé les données cliniques et génétiques d’environ 1 200 individus de cette famille colombienne. Ils ont identifié la nouvelle variante extrêmement rare chez l’homme qui est resté cognitivement intact, ainsi que sa sœur, qui était moins protégée que son frère et est décédée des années plus tôt.
En 2019, Lopera et ses collègues ont signalé un autre cas d’une femme porteuse de la mutation Paisa qui n’a montré aucun signe de déclin cognitif jusqu’à ses 70 ans – environ 30 ans plus tard que prévu pour les porteurs de la mutation. Des études ont montré qu’elle aussi avait des niveaux anormalement bas de tau dans tout son cerveau, mais sa résistance à la maladie d’Alzheimer a été attribuée à une mutation différente dans un autre gène : l’APOE.
Les chercheurs pensent qu’il peut y avoir un chevauchement ou une interaction entre la variante reeline et les protéines APOE qui pourraient expliquer leur effet protecteur, mais il est possible que d’autres variantes génétiques contribuent également. Pour l’instant, Lopera et ses collègues affirment que leurs découvertes ne font que contribuer à formuler de nouvelles hypothèses sur la maladie d’Alzheimer.
Avec le temps, si des traitements pour puiser dans la voie de signalisation de la reeline pouvaient être développés, ils “pourraient avoir un impact thérapeutique profond sur la résistance à la pathologie tau et à la neurodégénérescence, et la résilience contre le déclin cognitif et la démence dans la maladie d’Alzheimer”, concluent les chercheurs.
La recherche a été publiée dans Nature Medicine.
