La maladie d’Alzheimer a longtemps contrecarré nos meilleurs efforts pour identifier ses causes sous-jacentes. Maintenant, une nouvelle étude chez la souris suggère que les “fleurs vénéneuses” remplies de débris cellulaires pourraient être à l’origine d’une caractéristique de la misérable maladie et un signe magnifiquement sinistre d’un système d’élimination des déchets défaillant à l’intérieur des cellules cérébrales endommagées.
L’étude, dirigée par le neuroscientifique Ju-Hyun Lee de l’Université de New York (NYU) Langone, remet en question l’idée de longue date selon laquelle l’accumulation d’une protéine appelée bêta-amyloïde entre les neurones est une première étape cruciale dans la maladie d’Alzheimer, la plus forme courante de démence.
Au lieu de cela, cela suggère que les dommages aux neurones peuvent prendre racine à l’intérieur des cellules bien avant que les plaques amyloïdes ne se forment complètement et ne s’agglutinent dans le cerveau, une découverte qui pourrait offrir de nouvelles possibilités thérapeutiques.
“Nos résultats pour la première fois associent les dommages neuronaux observés dans la maladie d’Alzheimer à des problèmes à l’intérieur des lysosomes des cellules cérébrales où la bêta-amyloïde apparaît pour la première fois”, déclare Lee.
Bien qu’une étude animale avec un trio d’échantillons humains ne va pas renverser les théories existantes sur ce qui arrive au cerveau dans la maladie d’Alzheimer, la recherche fait partie d’un nombre croissant de preuves qui suggèrent que les plaques amyloïdes sont en fait des retardataires dans la maladie plutôt qu’un déclencheur précoce.
“Auparavant, l’hypothèse de travail attribuait principalement les dommages observés dans la maladie d’Alzheimer à ce qui se produisait après l’accumulation d’amyloïde à l’extérieur des cellules cérébrales, et non avant et à l’intérieur des neurones”, explique Lee, ciblant l’hypothèse de la cascade amyloïde qui s’est emparée de la recherche sur la maladie d’Alzheimer. depuis trois décennies.
Cette hypothèse, qui n’a jamais été universellement acceptée et est actuellement à l’essai pour ainsi dire, postule que les amas noués d’une protéine appelée amyloïde sont à l’origine de la maladie d’Alzheimer. On pense que l’accumulation de ces plaques amyloïdes entre les cellules cérébrales endommage les neurones, entraînant une perte de mémoire et un déclin cognitif.
Mais tout le monde n’est pas d’accord car les enchevêtrements intracellulaires d’une autre protéine appelée tau sont les autres principaux suspects de la maladie d’Alzheimer ; et les bras gonflés et bombés de neurones généralement grêles font également partie du tableau.
Dans cette nouvelle étude, les chercheurs ont retracé le dysfonctionnement cellulaire observé chez les souris élevées pour développer la maladie d’Alzheimer jusqu’aux lysosomes des cellules cérébrales, de petits sacs remplis d’enzymes acides qui décomposent et recyclent les déchets dans les cellules.
Des études d’imagerie ont montré qu’à mesure que les cellules cérébrales des animaux devenaient malades, les lysosomes perdaient leur acidité habituelle, grossissaient, puis fusionnaient avec d’autres vacuoles porteuses de déchets déjà gonflées de fragments de protéines amyloïdes et d’autres débris.
Les chercheurs ont pris cela comme un signe que les systèmes d’élimination des déchets des neurones étaient défaillants, mettant les cellules sous un stress extrême.
Dans les neurones les plus endommagés destinés à la mort cellulaire, ces vacuoles se sont accumulées en “grandes bulles membranaires” formant des rosettes “ressemblant à des fleurs” autour du noyau cellulaire. Les chercheurs ont également repéré des plaques amyloïdes presque entièrement formées à l’intérieur de certains neurones endommagés.
Regardez l’image ci-dessous.
Formations ressemblant à des fleurs dans les neurones de souris atteintes de la maladie d’Alzheimer. (Lee et al., Nat. Neurosci., 2022)
Ce motif unique, surnommé une “fleur vénéneuse”, était également présent dans certaines cellules cérébrales de trois personnes décédées de la maladie d’Alzheimer, a découvert l’équipe.
Mais beaucoup plus de recherches sont nécessaires avant de pouvoir dire que cette nouvelle caractéristique est un facteur contributif à la maladie d’Alzheimer humaine.
Des recherches antérieures suggèrent que les dépôts amyloïdes chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer sont très différents de ceux trouvés dans les modèles animaux de la maladie et que ces derniers sont également plus facilement éliminés du cerveau.
Pour l’instant, les chercheurs affirment que leurs découvertes suggèrent que les neurones contenant ces “fleurs vénéneuses” pourraient être la “principale source” de plaques amyloïdes toxiques, du moins dans les modèles animaux de la maladie d’Alzheimer.
“Cette nouvelle preuve modifie notre compréhension fondamentale de la progression de la maladie d’Alzheimer”, déclare le neurobiologiste Ralph Nixon, également de NYU Langone.
“Cela explique également pourquoi tant de thérapies expérimentales conçues pour éliminer les plaques amyloïdes n’ont pas réussi à arrêter la progression de la maladie, car les cellules cérébrales sont déjà paralysées avant que les plaques ne se forment complètement à l’extérieur de la cellule”, explique Nixon.
Tout récemment, l’hypothèse de la cascade amyloïde a de nouveau fait l’objet d’un examen approfondi après que la Federal Drug Administration des États-Unis a approuvé un nouveau traitement pour la maladie d’Alzheimer à la mi-2021 – le premier en 18 ans.
Le médicament, appelé aducanumab, élimine les amas de protéine amyloïde et la décision a déclenché un tollé de la part de certains chercheurs de la maladie d’Alzheimer qui ont déclaré que l’approbation était prématurée car le jury ne sait toujours pas si la réduction des niveaux d’amyloïde ralentit réellement le déclin cognitif.
Mais même bien avant cette décision controversée, les chercheurs se demandaient si l’accumulation de plaques amyloïdes déclenche la maladie d’Alzheimer, entraîne sa progression ou est un sous-produit non pertinent. Cette dernière étude ne fait qu’ajouter du carburant – ou une petite brindille – à ce feu.
Cela correspond également à des recherches vieilles de dix ans suggérant que des amas amyloïdes se développent à l’intérieur des neurones à partir de petits fragments de protéine amyloïde ingérée, amas qui sont ensuite expulsés dans l’espace intracellulaire lorsque la cellule finit par mourir.
Peut-être que cette nouvelle recherche – en gardant à l’esprit qu’elle concerne principalement des souris – fournit des détails plus granulaires sur où et quand se forment les plaques amyloïdes, indiquant des processus d’élimination des déchets défectueux qui ne parviennent pas à recycler la crasse cellulaire.
“Notre recherche suggère que les futurs traitements devraient se concentrer sur l’inversion du dysfonctionnement lysosomal et le rééquilibrage des niveaux d’acide à l’intérieur des neurones du cerveau”, déclare Nixon.
De nouvelles approches thérapeutiques sont certainement les bienvenues pour cette misérable maladie. Mais s’il y a quelque chose que nous avons appris jusqu’à présent sur la maladie d’Alzheimer, c’est que les chercheurs doivent faire preuve de prudence lorsqu’il y a un tel désespoir parmi les patients, leurs familles et même les scientifiques eux-mêmes pour de nouvelles thérapies.
L’étude a été publiée dans Nature Neuroscience.
